Zespół Retta – przyczyny, objawy i leczenie

Nieprawidłowy przebieg rozwoju psycho-ruchowego u dziecka jest charakterystyczny dla różnych zaburzeń chromosomalnych i chorób genetycznych. Pojawienie się niepokojących zmian w zachowaniu dziecka skłania rodziców do poszukiwania przyczyn tego stanu. Wystąpienie regresji zdobytych umiejętności u małych dziewczynek, po okresie normalnie przebiegającego rozwoju oraz pojawienie się zaburzeń autystycznych i następnie padaczki – to objawy, które mogą sugerować rozpoznanie zespołu Retta (ang. Rett syndrome, RS).

Zespół Retta należy do genetycznie uwarunkowanych całościowych zaburzeń neurorozwoju o ciężkim przebiegu. Wyróżnia się kilka postaci klinicznych zespołu Retta: lekką i ciężką oraz klasyczną i nietypową. Przyczyną zespołu jest mutacja genu MECP2, dziedziczona w sposób dominujący, sprzężony z płcią – toteż głównie chorują dziewczynki. Zespół Retta to jedna z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej u kobiet. Na chwilę obecną jest niewyleczalną jednostką chorobową, a wszelkie terapie mają charakter wspierający i podtrzymujący.

Epidemiologia

Rozpowszechnienie zespołu Retta w populacji dziewczynek poniżej 12. roku życia oszacowano na  1 : 9000. Częstość występowania w populacji ogólnej: 1 :30 000.

Przyczyny genetyczne

Z zespołem Retta powiązano  mutacje genu MECP2, zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu płci żeńskiej: Xq28. MECP2 koduje białko wiążące się ze zmetylowanymi ugrupowaniami CpG-2 (ang. methyl-CpG-binding protein 2 – MECP2)  i odpowiada za „wyciszanie” lub „włączanie” innych genów, które w pewnych okresach życia dziecka powinny być aktywne lub nieaktywne. Zmiany w obrębie MECP2 zaburzają ekspresję innych genów warunkujących np. prawidłowy rozwój, a kodowane białko nie jest w stanie poprawnie „wyciszać” lub „włączać” określone geny. Aktywność genu wtedy gdy ma być on wyciszony skutkuje wystąpieniem patologii w układzie nerwowym, z czego będą wynikać objawy zespołu Retta.

Mutacje MECP2 wykrywane są u ok. 80% pacjentek z postacią klasyczną i u ok. 40% z postacią nietypową. Usunięcie dużej części lub całego genu obserwowane jest u około 8% dziewczynek z postacią klasyczną i u 3% z postacią nietypową. Należy pamiętać, że istnieje możliwość występowania mutacji MECP2 w innych niż najczęściej badane regiony genu, a także w innych genach np. CDKL5 i gen Netryny G1.

Warto wiedzieć, że wykrycie mutacji w MECP2 u dziecka nie jest równoznaczne z rozpoznaniem zespołu Retta. Zidentyfikowanie mutacji u dziewczynki z objawami zespołu Retta – potwierdza diagnozę. Z kolei niewykrycie mutacji nie wyklucza rozpoznania i wymaga weryfikacji procesu diagnostycznego oraz dalszej, rozszerzonej diagnostyki.

Mutacje MECP2 u pacjentów z zespołem Retta zwykle powstają de novo, a ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka jest niskie. Odnotowano jednak przypadki mozaikowatości germinalnej, co oznacza, że do mutacji dochodzić może już na poziomie gamet lub bezpośrednio po zapłodnieniu.

Uaktualnione kryteria zespołu Retta

[Hagberg B. i wsp., Eur. J. Paediatr. Neurol. 2002; 6: 293–297.] 

KONIECZNE

• prawidłowy przebieg ciąży i okresu okołoporodowego
• prawidłowy rozwój psychoruchowy w pierwszych 6 miesiącach życia
• prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu
• zmniejszone tempo zwiększania się obwodu głowy po urodzeniu (u większości dzieci)
• utrata celowych ruchów rąk w okresie od 6. mż. do 2,5. rż.
• stereotypowe ruchy rąk
• coraz wyraźniejsze unikanie kontaktu z innymi osobami, trudności w porozumiewaniu się, utrata mowy (przestaje wypowiadać znane słowa),
• zaburzenia czynności poznawczych
• trudności w samodzielnym poruszaniu się

UZUPEŁNIAJĄCE

• trudności oddechowe po obudzeniu (hiperwentylacja, wstrzymywanie oddechu, nasilone wydmuchiwanie powietrza i śliny, połykanie powietrza)
• zgrzytanie zębami
• zaburzenia snu od wczesnego okresu niemowlęcego
• nieprawidłowe napięcie mięśni z towarzyszącymi zanikami mięśni i dystonią
• obwodowe zaburzenia naczynioruchowe
• postępująca kifoza lub skolioza
• opóźnienie wzrastania
• małe, hipotroficzne i zimne dłonie i/lub stopy

KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE

• objawy choroby spichrzeniowej (np. powiększenie narządów wewnętrznych)
• zaćma, zwyrodnienie siatkówki lub zanik nerwu wzrokowego
• okołoporodowe lub poporodowe uszkodzenie mózgu
• potwierdzone rozpoznanie wrodzonego błędu metabolizmu lub innej choroby neurozwyrodnieniowej
• nabyte uszkodzenie mózgu w następstwie urazu lub zakażenia mózgu

Kryteria nietypowego zespołu Retta

[Hagberg B. i wsp., Eur. J. Paediatr. Neurol. 2002; 6: 293–297.]

PODSTAWOWE

• ograniczenie lub utrata celowych ruchów rąk
• ograniczenie lub utrata mowy (w tym gaworzenia)
• stereotypowe ruchy rąk
• ograniczenie lub utrata zdolności porozumiewania się
• zmniejszenie od 1. roku życia tempa zwiększania się obwodu głowy
• regresja, a następnie częściowy powrót zdolności interakcji

DODATKOWE

• nierównomierny oddech
• wzdęcie brzucha lub połykanie powietrza
• zgrzytanie zębami
• trudności w poruszaniu się
• kifoza lub skolioza
• zanik mięśni kończyn dolnych
• zimne, marmurkowate i zwykle hipotroficzne stopy
• budzenie się w nocy z krzykiem i inne zaburzenia snu
• nieadekwatne do sytuacji wybuchy śmiechu lub płaczu
• zmniejszona wrażliwość na ból
• intensywny kontakt wzrokowy i/lub „pokazywanie wzrokiem”

Rozpoznanie nietypowej postaci zespołu Retta wymaga spełnienia co najmniej 3 kryteriów głównych i 5 dodatkowych.

Przebieg zespołu Retta

Przebieg klasycznego zespołu Retta można podzielić na cztery fazy. W pierwszej występuje okres prawidłowego rozwoju, a niepokojące objawy mogą wystąpić już u półrocznych dziewczynek (do około 1,5 roku życia). Na ogół są słabo wyrażone i obejmują np. utratę zainteresowania zabawą i kontaktu wzrokowego, niespotykany spokój oraz nadmierne wyciszenie. Można też zaobserwować zmniejszenie tempa przyrostu obwodu główki. Okres ten najczęściej trwa kilka miesięcy.

W drugiej fazie (kilka tygodni do kilku miesięcy), dochodzi do zahamowania rozwoju, co rozpoczyna się od około pierwszego i trwa nawet do czwartego roku życia. Nieprawidłowości zachodzą szybko lub stopniowo i dotyczą zmian w zachowaniu, takich jak: rozdrażnienie, irytacja, zaburzenia snu i autyzm oraz zaburzeń ruchowych: problem z podejmowaniem aktywności, czy zachowaniem równowagi. Obwód główki dziewczynki jest mniejszy niż norma dla jej zdrowych rówieśników. Występują także stereotypie ruchowe, polegające na wykonywaniu mimowolnych ruchów wkładania rąk do ust, „mycia” rąk, tarcia, wykręcania, a nawet ssania i gryzienia palców. W tej fazie mogą też wystąpić zaburzenia oddychania pod postacią hiperwentylacji i bezdechów.

Szybka regresja rozwoju z utratą wcześniej nabytych umiejętności jest charakterystyczna dla fazy trzeciej. Jest to faza przewlekła, która trwa latami – od 2. do 10. roku życia. Dominują wówczas objawy ruchowe, a zachowanie  dziewczynki ulega pozornej poprawie: zmniejsza się stopień autyzmu, pojawia się zainteresowanie otoczeniem; występują próby nawiązania kontaktu wzrokowego (bardzo rzadko werbalnego).

Faza czwarta jest długotrwałym okresem bez wyraźnej progresji ani polepszenia się stanu neurologicznego dziewczynki, która utrzymuje się aż do wieku dorosłego. Pomimo poprawy kontaktu wzrokowego i osłabienia stereotypii, pojawia się znaczna niepełnosprawność ruchowa (wzmożone napięcie mięśniowe, sztywność mięśni) z zaburzeniami lub całkowitą niemożnością chodu, skoliozami i napadami padaczkowymi (często lekoopornymi). Okres dojrzewania występuje w podobnym wieku jak u zdrowych rówieśników.

Przebieg postaci nietypowej zespołu Retta

Nietypowa postać zespołu Retta może przebiegać jako postać ciężka lub łagodna. W postaci ciężkiej, charakterystyczny jest brak okresu prawidłowego rozwoju, hipotonia mięśniowa oraz napady zgięciowe (padaczkowe). Natomiast w postaci lżejszej występuje mniejszy stopnień regresji rozwoju. U dziewczynek współwystępują napady padaczkowe, niedożywienie, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (zaparcia), skoliozy, osteopenia (zmniejszenie masy kostnej) i zaburzenia przewodzenia sercowego, które mogą zwiększać ryzyko nagłych i niewyjaśnionych zgonów.

W jaki sposób diagnozuje się zespół Retta?

Diagnostyka kliniczna dziewczynki z zespołem Retta odbywa się w oparciu o kryteria uaktualnione i jest przeprowadzana przez neurologa, psychiatrę, pediatrę i psychologów. Uzupełnieniem i potwierdzeniem diagnozy są badania genetyczne. Należy rozważyć przeprowadzenie badań prenatalnych u kobiet będących w kolejnej ciąży, które urodziły już dziecko z patogenną mutacją.

Do zalecanych badań dodatkowych zaliczamy: tomografię komputerową głowy, USG brzucha, elektroencefalogram, EKG, a gdy istnieje taka potrzeba – rezonans magnetyczny głowy. Dziewczynka powinna zostać skonsultowana przez neurologa dziecięcego, genetyka, psychologa lub psychiatrę dziecięcego, a także rehabilitanta, ortopedę, kardiologa i gastroenterologa. Musi być pod stałą opieką doświadczonego pediatry i neurologa.

Rozpoznanie różnicowe opiera się na wykluczeniu następujących zaburzeń:

• autyzm dziecięcy,
• zespół Angelmana,
• zespół podobny do zespołu Retta spowodowany mutacjami w genie CDKL5,
• genetyczne i niegentyczne przyczyny zaburzeń rozwoju orazniepełnosprawności intelektualnej,
• zaćmy, retinopatii lub zaniku nerwu wzrokowego,
• przedurodzeniowe lub poporodowe uszkodzenie mózgu,
• wrodzona wada metaboliczna,
• zaburzenie neurodegeneracyjne,
• nabyta wada neurologiczna spowodowaną ciężkim urazem głowy lub infekcją.

Możliwości leczenia

Zespół Retta jest niewyleczalny i niestety charakteryzuje go niekorzystne rokowanie. Dziewczynki wymagają całodobowej, troskliwej opieki. Postępowanie lecznicze jest ograniczone do łagodzenia objawów zespołu oraz poprawienia jakości życia chorych.

Szczególnie istotna jest wczesna interwencja terapeutyczna. Kluczowe znaczenie mają: indywidualnie dobrana rehabilitacja ruchowa, terapia zajęciowa, nauczanie specjalne, terapia logopedyczna i wzmacnianie interakcji społecznych (psycholog, rodzina).

W przypadku trudności w karmieniu warto zasięgnąć porad neurologopedy i terapeuty karmienia. Jeśli występują uporczywe zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy i pojawiają się cechy niedożywienia – konieczna jest konsultacja z dietetykiem i gastroenterologiem.

Padaczka w przebiegu zespołu Retta zazwyczaj jest trudna do leczenia i opanowania jednym lekiem. Farmakoterapia jest dobierana indywidualnie do pacjentki (zmiana leku nieskutecznego lub skojarzenie kilku leków) przez neurologa. Niekiedy korzystne jest wprowadzenie dietyketogennej bądź też terapia olejem CBD, co musi odbywać się w szpitalu, pod kontrolą neurologa.

Jeśli u dziewczynki występuje niepokój i pobudzenie warto zasięgnąć porady psychiatry dziecięcego. Może okazać się niezbędne wdrożenie małych dawek leków przeciwpsychotycznych i uspokajających. W przypadku zaburzeń snu, można wykorzystać melatoninę, czasem w połączeniu z hydroksyzyną lub difenhydraminą.

Pozostałe objawy wynikające z progresji choroby np. skoliozy, przykurcze stawowe, zaburzenia rytmu serca, powinny być skonsultowane przez odpowiednich specjalistów. Należy pamiętać, że dziewczynki z zespołem Retta mają podwyższone ryzyko wystąpienia groźnych arytmii z powodu wydłużonego odcinka QT i wówczas zaleca się unikanie niektórych leków.

Na zakończenie warto wspomnieć, że losem dziewczynek z zespołem Retta zainteresowała się jakiś czas temu aktorka Julia Roberts. Wzięła udział w filmie dokumentalnym o życiu dziewczynek pt. „Milczące Anioły”, przez co przyczyniła się do zwiększenia świadomości na temat zespołu.